Intolérance au lactose : l'état normal peut-il être appelé une maladie ?

En préparant le billet précédent sur les mutations, j'ai remarqué que l'intolérance au lactose était noté dans Wikipedia francophone comme une pathologie. Je trouve que cela pose la question de ce que l'on classifie comme "pathologie" ou "maladie". L'état commun à tous les mammifères est d'exprimer la lactase (qui digère le lactose) comme bébés, et d'arrêter de l'exprimer quand ils sont sevrés et ne consomment donc plus de lait.

La plupart des humains ont conservé cet état, normal chez les mammifères : 65%  de la population humaine d'après le NIH (institut américain de la recherche médicale ; lien). Il y a deux mutations principales expliquant l'état minoritaire, dans lequel on continue à digérer le lactose du lait après le sevrage.

Parenthèse sur les gènes : parmi les gènes, beaucoup codent pour des protéines. En ce cas, une partie de l'ADN contient l'information codant pour la protéine elle-même, on appelle cela l'ADN "codant". Autour de cet ADN codant, de l'ADN non codant, dont une part ne fait rien (en première approximation), mais aussi une part qui régule le gène. Cet ADN "régulateur" dirige quand et où (dans quels types de cellules – cerveau, intestin, muscle) la protéine est exprimée. Il le fait en permettant de fixer d'autres protéines, régulatrices, mais n'entrons pas dans les détails. Ce qui est important c'est que des mutations peuvent affecter un gène soit en changeant la partie codante, soit la partie régulatrice. Complexité supplémentaire, chez les eucaryotes, dont les humains, la partie codante est souvent découpée en morceaux (exons) interrompus par du non codant (introns), lequel peut être régulateur ou non. Dé plous en plous difficile, une séquence régulatrice d'un gène peut être dans l'intron d'un autre gène.

(Accessoirement, ce genre de bazar c'est ce qu'on attend d'un système fruit de milliards d'années de mutations au hasard, pas d'une intelligence créatrice ; je dis ça pour ceux qui s'émerveillent comme le vivant est bien fait.)

Avec tous ces outils conceptuels, voici les mutations courantes du gène lactase humain :

[caption id="attachment_3195" align="aligncenter" width="665"] Mutations du gène de lactase (cliquez pour la source)[/caption]

Le gène LPH code pour la lactase, les petites boîtes en c sont les exons, le gène voisin MCM6 (que de poésie) a aussi des petites boîtes exons et des introns les séparant, et en d on voit les mutations ("SNP" = single nucleotide polymorphism prononcé "snip" (SNP happens est un de mes t-shirt scientifiques favoris)). A gauche, les mutations dans des introns de MCM6 qui modifient la régulation de la lactase chez des soudanais, kényans ou tanzaniens, à droite celles qui le modifient chez des européens du nord (c'est pas un peu raciste d'écrire "finnois" mais "africains" ci-dessus ? j'espère y revenir dans un prochain billet [c'est fait]).

Donc on a un état à la fois ancestral et majoritaire, et un état minoritaire, mutant disons-le, du à l'une ou l'autre mutation relativement récente (on estime dans les 10'000 ans, pour une échelle la séparation avec Néanderthal c'est environ 600'000 ans).

Et pourtant c'est cet état majoritaire ancestral qui est qualifié de pathologie. Par exemple ici au NIH, ici au Mayo Clinic (gros centre hospitalier privé américain), ici un autre institut du NIH, et en français (rien de l'INSERM, homologue du NIH ?) je trouve AXA prévention ici ou le Figaro Santé ici.

Il me semble que ceci pose des questions intéressantes de ce qui doit être considéré une pathologie. Un collègue à la fois médecin et bioinformaticien me disait récemment avoir soulevé le problème pour la classification informatique des pathologies, en prenant l'exemple de sa calvitie : est-ce simplement un aspect de son apparence, ou une pathologie ? Une partie du problème est que si l'on veut classifier quelque chose dans un cadre médical, alors le concept de pathologie est simple et déjà présent. Un autre aspect est de savoir si un phénotype est gênant : être chauve peut gêner certaines personnes, surtout si cela se déclare dès l'adolescence. Mais pas d'autres. Ne pas digérer le lactose à l'état adulte pose problème si vous êtes dans une société où la plupart des gens le digèrent, et donc il est un composant normal de l'alimentation. Mais si l'absence d'une mutation avantageuse est une maladie, alors toute apparition d'une maladie mutation avantageuse créé-t-elle une maladie correspondante chez ceux qui ne l'ont pas ? Ceux d'entre nous qui ne sont ni tibétains ni andins et ne sommes pas adaptés aux hautes altitudes souffrons-nous de sensibilité à l'altitude ? Est-ce une pathologie touchant 99% des humains ?

Je pose ces questions là, je n'ai pas de réponses.

En évolution, les mutations sont au hasard, ça veut dire quoi au hasard ?

Un des fondements de la théorie néo-darwinienne de l'évolution par sélection naturelle est que les mutations sont au hasard. L'adaptation des êtres vivants à leur organisme, les yeux qui voient et les enzymes qui digèrent et les ailes qui volent, sont permis par la sélection naturelle qui vient après les mutations.

Ce sont le hasard et la nécessité de Monod : le hasard des mutations, la nécessité de la sélection naturelle.

Que veut dire "les mutations sont au hasard" ?

L'ADN est constitué de 4 bases : A, G, T et A. Au hasard, ça pourrait vouloir dire 1 chance sur 3 d'obtenir chacune des 3 bases possibles lors d'une mutation (pas 1 sur 4 parce que muter de A vers A ce n'est pas muter). Mais si à partir de A on a 1 chance sur 2 de muter vers G et 1 sur 4 pour C et T, n'est-ce plus du hasard ? Si je tire 2 dés et que je fais la somme, je n'ai pas 1 chance sur 11 d'obtenir chacun des nombres possibles (1+1=2 à 6+6=12), mais 1 chance sur 6 d'obtenir 7 et seulement 1 sur 36 d'obtenir 2 ou 12. La somme de deux dés n'est-elle pas du hasard ? Si, elle l'est, simplement la distribution parmi laquelle le résultat est obtenu au hasard n'est pas uniforme (toutes les possibilités ne sont pas égales). De même, les 4 bases n'ont pas la même probabilité d'être obtenues par mutation. Par exemple A et G sont de même type chimique, ce sont des purines, et une mutation A vers G (et réciproquement) est donc plus fréquente qu'une mutation de A vers C ou T.

Un génome humain fait 3,2 milliard de bases. Au hasard, ça pourrait aussi vouloir dire que toutes ces bases ont la même chance de muter à chaque génération. Mais ce n'est à nouveau pas le cas. Par exemple si beaucoup de bases identiques se suivent il y a davantage de chances d'avoir une erreur de rajout ou de perte d'une des bases (AAAAAAA devient AAAAAA ou AAAAAAAA) que pour une séquence plus complexe. Ah oui parce que les mutations ce n'est pas que des remplacements d'une base par une autre, il peut aussi y avoir des gains ou pertes de bases, ou de blocs de millers de bases, des inversions de blocs de bases, etc. Et chacun de ces types de mutation a des probabilités de se produire spécifiques.

Donc, les mutations ne sont pas uniformes.

De plus, strictement parlant, rien n'est au hasard dès que l'on sort de la physique quantique. Le résultat d'un dé est déterminé par la vitesse et l'angle auquel on l'a lancé, sa forme exacte, la surface où il atterri, etc etc. Pourtant non seulement on accepte généralement le résultat d'un dé comme "au hasard", mais un grand nombre de lancés de dés va bien suivre les attentes probabilistes. Sans entrer dans le détail des raisonnements probabilistes ici (notons juste que l'on doit raisonner en probabilités en fonction de notre ignorance de la situation – par exemple des forces agissant sur le dé), une analogie pertinente à l'évolution est que la somme des forces agissant sur le dé, et amenant un résultats ou un autre, ne doit rien aux intentions du joueur qui voudrait obtenir le chiffre le plus élevé possible.

Alors, venons-en au fait. Que veut dire au hasard dans le cadre de la théorie de l'évolution ?

Et bien c'est très simple. Au hasard, ça veut dire que les mutations se produisent indépendamment de leurs effets sur les organismes. Quand un A mute vers un G, la probabilité de cette mutation est indépendante de l'effet de la mutation sur l'organisme. La mutation se produit plus ou moins probablement selon que ce sont toutes deux des purines ou pas, selon que c'est une zone de l'ADN plus ou moins complexe, etc. Elle ne se produit pas plus ou moins probablement selon que l'organisme a besoin de cette mutation ou pas à ce moment. La somme des forces chimiques et physiques agissant sur les mutations est indépendante de l'avantage ou du désavantage sélectif de la mutation.

En termes plus formels, de connaître l'un n'apprend rien sur l'autre : de savoir quelles mutations sont probables ne me dit pas lesquelles sont avantageuses, de savoir quelles mutations sont avantageuses ne me dit pas lesquelles sont probables. Corrélation nulle.

Pourquoi est-ce important ? On ne comprend pas l'évolution du vivant si on ne comprend pas ce rôle central du hasard, et donc en quoi il consiste. On n'a pas une mutation de régulation de lactase permettant de digérer le lait chez les adultes parce qu'on en a besoin quand on élève des vaches. Lorsque l'on élève des vaches, cette mutation devient avantageuses, mais elle se produisait avant l'élevage avec la même fréquence.

Si je me remets à bloguer un peu plus, de quoi voulez-vous entendre parler ?

Normalement le lien du tweet vous emmène vers un sondage :

Si je me remets à bloguer un peu plus, de quoi voulez-vous entendre parler ?

— Marc RobinsonRechavi (@marc_rr) 13 octobre 2016

Edit : version Google pour ceux qui ne sont pas sur Twitter :

Loading...

(si embed ne marche pas et il y a écrit "Loading", aller ici : https://docs.google.com/forms/d/e/1FAIpQLSehye-4EufB5aIKfmsMsF9rTKspK8gzHsoomEYFuBA_OB-mNw/viewform)

Et puis si personne ne répond, je vais peut-être faire autre chose. Comme me retirer dans un monastère, démarrer une chaîne YouTube, ou juste tweeter.

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Merci pour vos réponses ! Les gagnants (Twitter + Google) sont :

évolution	25 votes
OGM	18 votes
statistiques	14 votes
génome humain	9 votes

Et bien sûr comme suggéré par plusieurs personnes sur Twitter ou dans les commentaires, je vais continuer à écrire sur ce qui me plaît, mais ce petit sondage aide la motivation, notamment pour parler d'évolution.

Types de sélection naturelle, avec emojis ????

Hé bin, ça fait un moment que je n'ai pas blogué ! J'ai été un peu débordé, et après c'est difficile de reprendre le rythme.

On va redémarrer en douceur avec une illustration rigolote de la sélection naturelle que j'ai vu cet été sur Twitter :

Natural selection:
Positive 🐁🐁🐁🐁→🐁🐁🐀🐁→🐀🐀🐀🐀
Negative 🐁🐁🐁🐁→🐁🐁🐀🐁→🐁🐁🐁🐁
Balancing 🐀🐁🐀🐁→🐀🐁🐀🐁→🐀🐁🐀🐁
Artificial 🐗→🐖
Disruptive 🐪→🐫 (that's a joke)

— Jacob A Tennessen (@JacobPhD) July 15, 2016

La sélection naturelle, c'est le fait que les individus ont plus ou moins de succès de survie + reproduction et qu'une partie des différences sont dues à des différences génétiques entre eux. Les variants génétiques favorables à davantage de survie + reproduction sont favorisés.

Les émojis ci-dessus illustrent une différence souvent mal comprise entre types de sélection naturelle. Dans le détail :

• La sélection positive (attention piège : le terme est utilisé dans un sens différent en immunologie) favorise un nouveau variant (généralement un nouveau mutant), donc accélère l'évolution. Dans le cas présenté ci-dessus, une mutation apparaît qui donne des souris aux poils foncés ; c'est avantageux par rapport aux poils clairs (peut-être sont-ils nocturnes) et la mutation s'impose dans l'espèce.


• La sélection négative (même piège en immuno que ci-dessus) favorise ce qui établi. La même mutation donnant des poils foncés apparaît mais cette fois il est avantageux d'être clair (des souris diurnes dans les dunes de sable). Donc la sélection négative ralentit l'évolution.

Si vous avez pensé "mais comment ça se fait que les souris ne sont pas déjà sombres si elles sont nocturnes ?", vous avez raison. La plupart du temps, les organismes ont déjà fixé les variations fortement avantageuses dans leur environnement, car elles y sont depuis assez longtemps. De plus, la plupart des mutations (parmi celles qui ont un effet) affectent des aspects qui dépendent peu des détails de l'environnement (par exemple reconnaître une hormone comme l’œstrogène commune à tous les animaux vertébrés). Donc : la sélection négative est nettement plus fréquente que la sélection positive. C'est intuitif : modifiez au hasard un truc compliqué qui marche, y a nettement plus de chances de l’abîmer que de l'améliorer.

• La sélection balancée correspond au cas plus spécial où la sélection naturelle maintien plusieurs variants génétiques en même temps. Alors attention la sélection naturelle n'agit pas pour le bien de l'espèce. Soulignez deux fois en rouge. La sélection naturelle ne peut pas maintenir de la variation du système immunitaire (par exemple) parce que c'est bon pour l'espèce, contrairement à un sélectionneur artificiel s'il était malin. La sélection naturelle agit au niveau des individus. Malgré tout il y a plusieurs mécanismes qui peuvent quand même maintenir cette diversité. Les deux les mieux compris sont (1) l'avantage hétérozygote, quand il est mieux d'avoir deux versions du gène dans un individu (exemple : mieux d'avoir des versions différentes du MHC pour se défendre contre plus de pathogènes), et (2) la sélection dépendant de la fréquence, quand c'est mieux d'être sombre quand il y a beaucoup de clairs, mais mieux d'être clair quand il y a beaucoup de sombres (exemple : mieux de manger une proie que moins de vos congénères mangent).


• La sélection artificielle c'est grosso-modo de la sélection positive, mais avec un sélectionneur qui sait ce qu'il veut obtenir, et peut sélectionner contre l'intérêt de l'individu. En général ça peut aller très vite.


• Le dernier point est une blague parce que la sélection disruptive favorise les phénotypes extrêmes, ce qui est généralement représenté comme une courbe bimodale, rappelée par les deux bosses du chameau (cf ici).

En résumé : sélection positive = révolution, sélection négative = conservatisme, sélection balancée = bipartisme. ;-) (Et oui parfois les révolutionnaires deviennent conservateurs, en évolution comme ailleurs...)