vendredi 30 mars 2012

La variation debout, ou d'où viennent les mutations en évolution ?

[caption id="attachment_50" align="aligncenter" width="211" caption="Cliquez sur l'image"][/caption]

Une question qui revient parfois quand je discute science avec non biologistes, c'est l'origine de la variabilité génétique qui permet l'évolution. En fait, la question est rarement posée comme ça, c'est plutôt moi qui cause là. La question de base c'est : les mutations apparaissent-elles parce qu'il y a en besoin, ou sont-elles déjà là ?

Prenons l'exemple illustré par la BD de ci-dessus, et déjà discuté à Strange Stuff and Funky Things : l'expérience de la ferme aux renards. En résumé, des renards sauvages ont été sélectionnés pendant des générations pour leur docilité par rapport aux humains. Au bout de 40 générations, on obtient des renards gentils et mignons comme tout.

Alors, d'où viennent les mutations qui font qu'ils sont gentils ? Hypothèse 1 : ayant senti que les gentils seraint avantagés, ils se sont mis à faire exprès des mutations vers plus de gentillesse. Bin non, ça ne marche pas comme ça. L'environnement ne peut pas induire des mutations spécifiques. C'est même en cela que l'on dit que les mutations sont aléatoires : ça n'est pas qu'elles sont forcément distribuées au hasard à tous égards, c'est qu'elles sont générées complètement indépendamment de leur rôle éventuel. Une mutation qui rend plus gentil ou une qui rend moins gentil ont les mêmes chances de se produire.

Hypothèse 2 : après être arrivées à la ferme, des mutations se sont produites au hasard donc. Parmi ces nouveaux mutants, des gentils qui n'auraient pas existé dans la nature auparavant, et qui sont donc sélectionnés par les russes (vous n'avez pas lu l'article de Strange Stuff lié là-haut ?). Cette hypothèse n'est pas impossible en principe. Mais elle est très improbable lorsque l'on a une adaptation rapide. En effet, les mutations ont beau être relativement fréquentes, le génome est grand, et le taux de mutations affectant un trait précis est faible (difficile à quantifier quand on ne sait pas le nombre et la taille des gènes impliqués, mais de l'ordre de 1 par million disons). Donc si on a quelques centaines de renards et 40 générations, on a peut de chances d'avoir décroché ce jack-pot.

Hypothèse 3 donc : les mutations qui induisent la gentillesse existaient déjà dans la population de renards sauvages. L'expérience les a simplement sélectionnées. Plus précisément, la gentillesse est probablement affectée par beaucoup de gènes ayant chacun un effet faible. Donc en choisissant les renards un peu gentils au début, on prend ceux qui ont certains de ces gènes mutés dans un sens gentil. Ensuite on les croise, et en re-sélectionnant on choisit ceux qui ont des mutations gentilles des deux parents (et on jette ceux qui ont hérité des mutations méchantes des deux parents, bien fait pour eux). J'ai continué à utiliser le mot mutation, mais quand une mutation reste dans la population comme cela, on appelle ça de la variabilité génétique. Dans toute population qui n'est pas constituée de clones purs, il y a de la variabilité génétique. La quantité de cette variabilité qui est disponible pour la sélection (naturelle ou artificielle) à un moment donné s'appelle en anglais standing variation.

Cette variation est très importante, parce que c'est elle qui va permettre une adaptation rapide si besoin est, malgré le taux de mutation bas. A part des russes fous au fond de la Sibérie, ça peut être un changement climatique, un nouveau parasite, une nouvelle source de nourriture, etc, qui nécessitent une adaptation rapide ou crève.

Un article récent sur la génétique humaine (discuté sur le blog de nos doctorants Genomeeee) suggère d'ailleurs que la plupart des adaptations qui se sont produites chez les humains sortis d'Afrique, lorsqu'ils se sont adaptés au vaste monde, viennent de la variabilité génétique déjà présente chez nos lointains ancêtres des milliers de générations avant l'expansion d'Homo sapiens sapiens. Pour preuve : lorsqu'une nouvelle mutation avantageuse apparaît (je viens d'arriver en Russie, et il apparaît une mutation de résistance à la vodka), elle se fixe très vite, à savoir que les personnes qui ont cette mutation ont un énorme avantage et plein d'enfants qui survivent et ont plein d'enfants. Conséquence, la variabilité génétique proche sur le chromosome est réduite dramatiquement, parce que tout le monde a hérité de ce morceau de chromosome super avantageux. Par contre si le variant avantageux était déjà présent, il fait partie de la variabilité générale, et des morceaux de chromosomes divers contenant ce variant peuvent être sélectionnés. D'où une baisse de variabilité bien moindre. Pour être honnête, les résultats de ce papier sont sujets à discussion, et il est notamment possible que des mutations nouvelles soient apparues avec effet avantageux mais faible.

En conclusion, pour s'adapter, mieux vaut être variable. Comme le lièvre ? Rien à voir, mais excellente question. A la prochaine.

vendredi 23 mars 2012

Publications en libre accès : Dépêches du front

[caption id="attachment_29" align="aligncenter" width="280" caption="Cliquez pour voir l'original"]the Oatmeal tried[/caption]

Comme Tom Roud le notait il y a quelques temps, il y a un conflit de plus en plus ouvert entre certains scientifiques et certains éditeurs de journaux scientifiques. Cette discussion est en partie liée aux différents modèles de publication, mais il y a plus. Comme je le notait aussi dans un ancien billet, les seuls profits des éditeurs privés pourraient couvrir la publication libre d'accès pour tous. Pas le chiffre d'affaires remarquez, les profits. On va y revenir.

Le débat récent est très bien résumé par Tom Roud, donc je ne vais pas détailler, sinon pour dire que j'ai partagé à 200% le choc de Tom face au cynisme affiché des éditeurs, qui prétendent apporter la valeur ajoutée de la recherche scientifique. Je suis expert pour plusieurs articles par mois, gratuitement, je suis éditeur pour PLoS One, gratuitement, j'ai des collègues qui éditent des journaux, des numéros spéciaux, des livres même, gratuitement (ou contre payement symbolique genre on vous offre un bon pour un livre), et surtout la valeur d'un article c'est 99% le contenu scientifique, lequel vient du travail des chercheurs.

Un truc qui m'a frappé, et j'ai beaucoup suivi cette histoire, c'est que les réactions des représentants des éditeurs, et de personnes apparemment sincères qui y travaillent, sur des blogs, sur twitter, etc, montrent qu'ils sont complètement à la rue. Ils ne comprennent pas ce qu'on fait, ils ne comprennent pas nos motivations, ils ne comprennent pas pourquoi on est faché et ce qu'on veut. Ils travaillent avec nous (et notre argent et notre travail) depuis des années, et ils ne comprennent rien à la recherche scientifique. C'est terrifiant.

Il y a donc eu cette pétition pour boycotter Elsevier, le plus gros éditeur scientifique, et un des plus requins, qui soutient tout ce qui se fait de vil comme lois, publie des pseudo-journaux de médecine truquée, défend le copyright contre la science (sérieux, lisez ce qui est arrivé à l'ETH Zürich), et fait des profits de plus du tiers de leur chiffre d'affaires. A part faire reculer la loi anti-partage des articles aux Etats-Unis, la pétition a aussi bien relancé la discussion.

Alors je vais prendre l'occasion pour parler un peu de points intéressants (pour moi) qui sortent de la discussion.

D'abord un bon point de situation au journal The Scientist : "La publication scientifique est cassée". L'argument fondamental est toujours le même : nous scientifiques, payés avec vos impôts, faisons la science, écrivons les articles, expertisons les articles, dans bien des cas jugeons de la pertinence des expertises, puis les articles appartiennent à des compagnies privées qui nous les revendent, vous en interdisent l'accès, et gardent le copyright.

Un angle très important dans cette discussion, qui est souvent négligé, est le rôle des sociétés savantes. La plupart de ces sociétés publient au moins un journal. Ce journal (ou ces journaux) a plusieurs rôles, et est souvent crucial pour la visibilité de la société. Notamment, il est en général la source financière principale pour la société. Cet argent permet d'aider des étudiants ou des collègues de pays pauvres à venir aux conférences, soutient l'organisation des conférences, et toutes sortes d'autres activités qui varient selon les sociétés (par exemple les sociétés de biologie évolutive doivent parfois combattre le créationisme). En général, ces journaux appartiennent aux sociétés, mais sont publiés par des éditeurs privés. Un billet récent dans le blog d'édition Scholarly Kitchen couvre bien une partie de ces questions. Malgré le ton un peu agressif à mon avis, il montre bien que le choix n'est pas simple entre "libre accès bon" et "accès fermé mauvais".

Tout bien considéré, mon avis reste que le bénéfice social et scientifique des sociétés est moindre que celui de la publication libre accès.

Un autre point du billet dans Scholarly Kitchen est les éditeurs universitaires. Ce sont des éditeurs, comme Oxford University Press, qui appartiennent à des universités, sont généralement à but non lucratif, et qui publient des journaux de société ou autres (environ 70% de journées de société à OUP), des livres spécialisés ou des livres de cours. Ceci dit, je ne vois à nouveau pas le problème : les éditeurs universitaires peuvent bien passer au libre accès. J'ai publié récemment dans Nucleic Acids Research, qui appartient à OUP, et est totalement libre accès avec copyright Creative Commons. L'édition était aussi professionnelle que celle d'un journal Elsevier pro, et OUP fait de jolis bénéfices, reversés à l'université d'Oxford. Donc on peut avoir le beurre et l'argent du beurre, jusqu'à preuve du contraire.

Finalement, le blog d'Oikos a rapporté un exemple très intéressant utilisé en économie : les articles candidats (appelés généralement manuscrits - eh oui les techniques s'envolent les noms restent) sont soumis à un site central, ExpressO, et les auteurs spécifient à quels journaux ils veulent soumettre leur manuscrit. Ils payent un petit forfait ($2,20) par journal choisi. Ensuite les journaux intéressés à leur manuscrit le leur signalent, et les auteurs choisissent auquel de ceux-là faire la soumission finale. Ceci me paraît un excellent système, qui évite les va-et-viens inutiles et coûteux en temps qui résultent de la resoumission d'un manuscrit à une série de journaux différents. De plus, cela optimise le choix pour toutes les parties, puisque les journaux ont une vue d'ensemble de la discipline, et non leurs seules soumissions, et les auteurs choisissent le journal final en connaissance de cause.

J'espère que la discussion va continuer.

vendredi 16 mars 2012

Races et génétique, c'est reparti

[caption id="attachment_13" align="aligncenter" width="208"] Cliquez sur l'image[/caption]

Bon alors on a droit à ce débat à intervalles réguliers : tous les humains ne sont pas identiques, donc y a-t-il du vrai dans la notion de races humaines ? Si vous dites "non", vous êtes surement un horrible censeur de la science au nom du politiquement correct. Si vous dites "oui", vous êtes un surement un affreux eugéniste, prêt à réveiller les mânes d'Hitler.

La discussion est repartie récemment suite à des billets sur plusieurs blogs scientifiques anglophones. (OK récemment c'est tout relatif, j'ai eu un peu de boulot ces derniers temps, alors cette note a pris du retard. Bref.) Le point de départ est un article dans American Scientist, qui commente très positivement deux livres récents sur la notion de race et le racisme à la lumière de la génétique moderne. Le biologiste évolutif Jerry Coyne, spécialiste de la spéciation, Professeur à l'Université de Chicago, et très actif sur internet, a rebondi pour dire que tout ça c'est des bétises, et, je cite :
the subject of human races, or even the idea that they exist, has become taboo.  And this despite the palpable morphological differences between human groups—differences that must be based on genetic differences and would, if seen in other species, lead to their classification as either races or subspecies

Pour un tabou, je trouve que c'est fou ce qu'on en parle souvent. C'est comme les misogynes qui se plaignent qu'ils n'ont plus le droit des parler des différences hommes-femmes, mais qu'est-ce qu'on les entend. Bref, revenons à nos moutons.

Donc l'argument de Coyne, c'est que :

  • il existe des différences visibles entre humains de différentes origines géographiques, ce qui suffirait souvent à définir des races dans une espèce animale quelconque (il donne l'exemple de pelages de souris) ;

  • il existe des différences génétiques entre individus humains ;

  • point important, ces différences sont structurées géographiquement.


Un autre point important qu'il note, c'est que la structuration géographique se voit à différents niveaux de résolution, et donc qu'il n'y a pas un nombre clairement défini de races, mais plein de races emboîtées. C'est illustré par les figures ci-dessous :

Ce sont des analyses de structure de génétique de populations humaines, prises de l'article Genetic Structure of Human Populations (Rosenberg et al 2002, accès payant). Dans ces analyses, il faut spécifier à l'avance combien de groupes on veut détecter. Quand on spécifie K=4 groupes pour un échantillon d'humains d'un peu partout, on trouve des groupes africain, européen, asiatique et amérindien. Mais si on spécifie K=5 groupes pour le Proche-Orient, on sépare les bédouins des druzes etc.


A ce point, je note que si la notion de "races" inclut la différence entre palestiniens, druzes et bédouins, je ne suis pas sur que ça soit une notion très utile. On peut sous-diviser à l'infini. Il existe des traits spécifiques dans une famille, même qu'on sait faire des tests de paternité. Et alors ? Le problème récurent c'est que dès que l'on utilise le mot "races" pour les humains, les gens projettent dessus tout l'héritage des races en tant que construction sociales, et donc du racisme. Quand je dis construction sociale, aux Etats-Unis les latinos sont séparés des "caucasiens" (blancs), alors qu'en Europe ils seraient inclus, par contre les arabes sont inclus dans les caucasiens, alors qu'ils sont victimes de racisme en Europe. A la fin du 19ème, des gens très sérieux démontraient que la race irlandaise était inférieure. Je ne sais pas si même le KKK parle encore d'une race irlandaise.

Dans un deuxième billet le lendemain, Coyne s'appuie sur un article plus récent, et d'ailleurs excellent, Genes mirror geography within Europe (Novembre et al. 2008, gratuit d'accès). Dans cet article, plus de 500'000 variations dans le génome ont été compilées pour plus de 3000 personnes venant de toute l'Europe. Seules ont été inclues des personnes dont les 4 grands-parents viennent de la même région. Le résultat super cool est montré dans la figure ci-dessous :

[caption id="" align="aligncenter" width="150"] Cliquez pour voir l'original[/caption]

Le nuage de points colorés montre une classification des génotypes (variations dans le génome) des européens. Les couleurs correspondent aux pays d'origine. Il est important de noter que la méthode de classification est basée uniquement sur les génotypes, pas sur l'information géographique. Et pourtant elle récupère une excellente carte d'Europe. Les personnes qui viennent du même endroit ont presque le même génome, les personnes qui viennent d'endroits proches ont des génomes proches, les personnes qui viennent d'endroits éloignés ont des génomes éloignés. Qui plus est, sur la base du génotype on peut prévoir avec une bonne précision l'origine géographique d'une personne (rappel : ce sont des personnes dont les 4 grands-parents viennent du même endroit).


Coyne note que :




It doesn’t really bear on the question of “races”—except showing that discrete racial groups don’t exist in Europe—but it does show that you can do a pretty good job telling where people came from by looking at their DNA



Pourquoi ? Parce que quand la méthode n'impose pas de trouver des groupes discrets, on n'en trouve pas. Ce que l'on trouve, c'est une variation continue liée à la géographie. D'après beaucoup de commentateurs de ses billets (et d'après moi), c'est ce que l'on attend en l'absence de races.

Sur son blog Sandwalk, le biochimiste Larry Moran commente dans le même sens que Coyne, tandis que sur le blog anti-créationiste Panda's Thumb, Nick Matzke soutient qu'il existe de la varation géographique structurée, mais pas de races.

Pour moi le meilleur jugement était dans les commentaires au billet de Moran par un certain JW Mason. Répondant au commentaire :
nobody--NOBODY--is arguing for an old-school typological or "discrete" race concept, OK?

Il a écrit :
No, not OK.

In common discourse, that is exactly what the word "race" means. If you are talking to e.g. the readership of Scientific American (the audience specified here) and you say "race exists," what you mean is that "race [in the sense that lay Americans use it, i.e. of discrete distinct races] exists." If you want to talk about other distinctions between populations of human beings, quite different from the general meaning of the word race, you should adopt a different word for them.

Pour moi ceci est le coeur du problème. Et je pense que cela va bien plus loin que les lecteurs d'un magazine de vulgarisation. De nombreuses études médicales aux Etats-Unis sont organisées en fonction des "races" socialement reconnues, avec des conclusions sur le risque de mortalité des nourissons chez les latinos par rapport aux afro-américains qui à mon avis ne tiennent pas la route. D'ailleurs il y a un excellent article d'opinion de 2005 dans Science à ce propos : Race and reification in science.

Il faut voir que d'une part on va bientôt avoir l'information génomique directe permettant un traitement personnalisé, sans approximations telles que la "race". D'autre part, ces "races" socialement constitutées sont très inégales en termes de variabilité génétique. Presque toute la variabilité génétique humaine est en Afrique sub-saharienne. Donc on serait d'avantage justifié à partager en San ("bushmen" de Dieux sont tombés sur la tête) <-> le reste, que les races traditionelles. Enfin, la plupart d'entre nous, et de plus en plus, sont d'origine mélangée. Pour des raisons sociales, Colin Powell est considéré comme "afro-américain" aux USA. Mais il est un mélange plus ou moins égal d'Afrique (de l'Ouest ?), d'Asie du Sud-Est et d'Ecosse. Qu'est-ce que cela apporte à notre compréhension de la biologie humaine de le mettre dans une case ?

Il y a de la variabilité génétique entre humains (scoop), elle est organisée géographiquement (re-scoop), on ne connaît pas sa fonction s'il y en a une (à mon avis pas beaucoup mais un petit peu). Voilà, pas besoin du mot "races". Sauf pour augmenter le nombre de clics sur mon premier billet au Café des sciences. Que je remercie de m'avoir accueilli.

Races et génétique, c'est reparti, au Café-sciences.org


Ce blog migre au C@fe des Sciences. Mon premier billet là-bas est :

Races et génétique, c'est reparti (lien corrigé ; and remplacé par et ; oups)


Au plaisir de vous revoir là-bas, et désolé pour la longue interruption.

mardi 21 février 2012

Bonjour tout le monde !

Je suis bien content d'être au C@fé des sciences.

Mon ancien blog avec toutes ses archives est sur blogger.com. Bientôt des vrais posts ici aussi.

vendredi 27 janvier 2012

#Wikipedia est une excellente source d'informations scientifiques et médicales

cliquez sur l'image (et n'oubliez pas de cliquer sur le point rouge)
Je commence ce billet par une constatation double : beaucoup de mes collègues et moi-même faisons un usage abondant et pertinent de Wikipedia dans notre vie professionnelle (vous croyez que je connais tous les gènes, tous les organes, toutes les bestioles ?) ; et d'autre part beaucoup de personnes à l'université continuent à décourager les étudiants d'utiliser Wikipedia, et à le traiter comme une sous-resource, pour paresseux. Je trouve ça choquant, et je le prouve.

Une étude récente (malheureusement d'accès payant paradoxalement) dans le journal Psychological Medecine a comparé l'information concernant des pathologies liées à la schizophrénie (5 pathologies) ou à la dépression (5 pathologies) entre différentes sources d'information : les sites internet arrivant en tête de recherches pour "depression" ou "schizophrenia" (14 sites au total), y compris Wikipedia mais aussi des sites plus officiels, comme celui du National Institute of Mental Health, ainsi que l'Encyclopedia Britanica en ligne, et un livre de psychiatrie utilisé en études de médecine.

En comparant ces différentes ressources, ils trouvent, et je cite :

The quality of information about depression and schizophrenia on Wikipedia was generally rated higher than other centrally controlled resources, including 14 mental health-related websites, Encyclopaedia Britannica and Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry.

En d'autres termes, et comme ils précisent plus loin, les articles de Wikipedia sur des sujets de santé contiennent peu d'erreurs factuelles, malgré un certain manque de couverture. Ils sont également bien référencés, mais paradoxalement peuvent être difficiles à comprendre. Ils sont généralement meilleurs en moyenne que les autres sources, y compris le livre spécialisé.

De manière intéressante aussi, bien qu'un avantage majeur de Wikipedia sur le livre est sa mise à jour fréquente et rapide, le livre fait mieux que la plupart des sites web officiels. Ces sites sont moins bons que le livre, mais pas plus à jour. Au moins, ils sont gratuits.

Ceci nous amène à un second point, qui est qu'il est difficile de maintenir de l'information scientifique ou médicale à jour de manière centralisée, avec des ressources forcément limitées.

Il y a un autre article récent sur ce sujet dans le numéro spécial annuel sur les bases de données en biologie (NAR Database, entièrement gratuit) : les auteurs discutent de l'intégration entre Wikipedia, ou d'autres approches participatives, avec des bases de données spécialisées de biologie. Ils partent de leur expérience positive avec les bases de données Pfam (domaines protéiques) et Rfam (ARNs fonctionnels) : les données structurées sont dans une base de données SQL dédiée, mais les annotations en texte qui décrivent la fonction des molécules passent par Wikipedia. Plus précisément, à un moment ils ont exporté toute leur information vers Wikipedia, et depuis ils récupèrent toutes les modifications qui sont faites dans les pages Wikipedia correspondantes, et les remettent dans Pfam et Rfam.

Par exemple, l'article sur mon domaine préféré, de liaison aux hormones des récepteurs nucléaires d'hormones : dans la page Pfam il y a de l'information textuelle, avec un bouton "Edit in Wikipedia". On clique dessus, et on arrive sur la page Wikipedia correspondante, en mode édition directement qui plus est. Et là-dedans vous avez de jolies boîtes avec de l'information structurée venant de Pfam. C'est beau c'est grand c'est magnifique.

Ils ont des curateurs qui vérifient les infos venant de Wikipedia, et ils en acceptent 99%. Ils ont des milliers d'éditions par an, donc beaucoup d'informations pertinentes, à jour, et ... gratuites. Et disponibles à tous !

Ils regardent aussi d'autres modèles d'intégration avec Wikipedia, et les limitations. Par exemple, Wikipedia a un critère d'intérêt général, qui fait qu'on peut avoir une entrée par gène humain, ou par domaine protéique (partagé par plein de protéines), mais pas une entrée par gène de poisson épinoche, ou par variant de gène humain. Une autre limitation est la règle "pas de travaux inédits", qui interdit d'ajouter des infos que vous avez obtenu de vous-même, même par une méthode toute bête et simple. Or une base de données scientifique ne peut pas toujours accepter ces limitations. Et les wiki spécialisés ne marchent généralement pas aussi bien que Wikipedia, c'est peu de le dire.

Leur conclusion, et c'est là où je trouve que ces deux articles à priori bien distincts se rejoignent, est que nous ne pourrons maintenir à jour une information pertinente en biologie (et médecine donc) qu'en s'alliant à Wikipedia (et autres ressources des foules) de manière intelligente. Je suis bien d'accord, d'ailleurs j'utilise déjà Wikipedia. Il ne me reste plus qu'à devenir intelligent.

vendredi 20 janvier 2012

Le Muséum #MNHN est bien mais nous montre une classification pré-moléculaire et erronée des mammifères

cliquez sur l'image
Récemment j'ai visité la grande galerie de l'évolution du Muséum national d'histoire naturelle (MNHN). L'expo est très bien faite, pour les enfants et pour les adultes, et contient plein d'infos scientifiques pertinentes. En plus ils font un excellent boulot d'expliquer clairement des concepts compliqués, comme la génétique ou la notion d'espèce. Mais voilà, je suis un chieur scientifique, alors voici mon ralâge.

Une des notions essentielles en biologie évolutive, et plus généralement pour comprendre le monde vivant, est la phylogénie, ou arbre des espèces. D'ailleurs ils expliquent cela très bien avec un arbre tout simple et mignon (vous ne trouvez pas ça mignon ?) :

Cet arbre simple est correct, c'est cool
Cet arbre a plusieurs avantages. L'un, c'est qu'il montre des espèces bien distinctes, dont les relations ne font pas débat. Un autre c'est qu'il permet bien d'expliquer ce qu'est un arbre évolutif : les branchements de l'arbre montrent comment les espèces ont divergé les unes des autres au cours de l'évolution, avec en bas le temps ancien de l'origine des animaux, et en haut les espèces modernes (oui un vers de terre c'est moderne, oui monsieur, oui madame, une étoile de mer aussi, parfaitement). Donc en lisant du haut en bas on voit que les branches lient ensemble d'abord les espèces les plus proches (deux mammifères, un minou-oïde et un humanoïde), puis un peu moins proches (trois vertébrés), puis de moins en moins proches (l'étoile de mer, un deutérostome comme vous et moi), puis enfin des espèces qui n'ont en commun que d'être des animaux (c'est pas mal déjà remarquez). Un troisième avantage de cet arbre, c'est qu'il est illustré par le type d'évidence que l'on utilise pour reconstruire de tels arbres évolutifs.

A savoir que les deux mammifères, qui sont aussi les deux seuls tétrapodes de l'arbre, sont regroupés par le fait d'avoir des membres de tétrapode, et les trois vertébrés (qui sont tous des vertébrés à mâchoire, contrairement aux lamproies par exemple) sont regroupés par le fait d'avoir un crâne avec une mâchoire. Dans ces deux cas, le type d'évidence est morphologique : on observe qu'un ensemble d'espèces partagent des structures morphologiques, qui ne sont pas partagées par les autres espèces ; la façon la plus simple d'expliquer cela est que ces structures ont été héritées d'un ancêtre commun, et que donc ces espèces sont apparentées de manière plus proche entre elles qu'avec les autres espèces. Il y a plusieurs avantages à cette approche, et plusieurs désavantages.

L'avantage principal, c'est qu'on a des fossiles pour les structures morphologiques, donc on peut dans une certaine mesure dater les caractères, et tester les hypothèses d'ancêtres communs.

Les désavantages sont plus nombreux à mon avis. Premièrement, la reconnaissance et la classification de chaque caractère morphologique est quelque part subjective : la mâchoire, c'est un caractère ou plusieurs ? Deuxièmement, la morphologie peut évoluer de manière convergente. Dans les cas évidents, c'est ... bin évident, comme par exemple ailes de chauves-souris et d'oiseaux. Mais la forme des dents a été beaucoup utilisée pour classifier les mammifères, alors que des expériences ces 10 dernières années montrent que, sous l'influence d'un petit nombre de gènes, les dents peuvent changer très vite ("vite" pour un biologiste évolutif c'est cent mille ans, je dis ça comme ça), et aboutir à des formes convergentes qui trompent les meilleurs paléontologues. Troisièmement, il n'y a pas toujours de caractères morphologiques qui distinguent et regroupent les espèces qui nous intéressent.

(Je peux être biaisé, parce que je fais de l'évolution moléculaire (donc pas morphologique), mais force est de constater que l'ensemble du domaine bouge depuis 20 ans dans la direction d'une importance moindre de l'évidence morphologique.)

Alors l'autre type d'évidence montré dans l'image ci-dessus, c'est l'évidence moléculaire, venant des gènes, des protéines, ou du génome. En première approximation, les espèces qui partagent un ancêtre commun récent ont des gènes qui se ressemblent davantage que les espèces qui partagent un ancêtre commun plus ancien. Il y a plein d'avantages à utiliser les gènes ; le désavantage c'est qu'on ne peut pas utiliser les fossiles. Premier avantage, c'est qu'on a des critères objectifs pour les identifier et les comparer. Deuxième, comme ils sont tous composés des mêmes éléments de base, on peut faire des modèles statistiques élaborés, et aller au-delà du simple "ce qui se ressemble s'assemble". Troisième, des gènes y en a plein et dans tous les êtres vivants, donc on peut accumuler assez de données pour résoudre les relations de presque n'importe quel groupe d'organismes. Par exemple ci-dessus, trouver la relation entre vertébrés, étoile de mer, et vers de terre, pour lesquels les caractères morphologiques à comparer ne se bousculent pas (et induisent en erreur, c'est une autre histoire).

Donc tout ça pour dire que l'arbre suivant, c'est une honte :

Cet arbre des mammifères m'offense profondément

Ce que montre cet arbre, c'est les relations entre mammifères telles qu'elles étaient comprises en 1991, juste avant que les données moléculaires (les gènes) et les méthodes statistiques / bioinformatiques ne révolutionnent tout le domaine. Durant toutes les années 1990 il y a eu beaucoup de débats sur cet arbre, et il me paraitrait normal qu'en 1994 on n'ait pas voulu mettre en avant des résultats nouveaux et controversés, dont certains se sont d'ailleurs révélés faux. Mais quand même, depuis 2001, il y a consensus sur le fait que les données moléculaires ont montré, entre autres, que les cétacés (baleines et autres) font partie des artiodactyles (bestioles à sabots), plus précisément comme cousins des hippopotames ; que rongeurs et lagomorphes (lapin-oïdes) sont proches cousins des primates ; que les insectivores sont un groupe erroné ; ou que les périssodactyles (chevaux et autres) sont cousins des carnivores.

L'arbre des mammifères a beaucoup fait débat, parce qu'on a beaucoup de données morphologiques et fossiles, étudiées par beaucoup de gens depuis longtemps, et que les relations entre les grands groupes ("ordres", les groupes cités ci-dessus) ne sont vraiment pas évidentes. Autant grouper les bestioles qui ont des pattes c'est facile, autant comment ordonner une souris, une baleine, et un chien ? Et aussi parce qu'il faut bien le dire, les relations pas évidentes en morphologie étaient souvent pas évidentes en génétique non plus. Mais, voir ci-dessus, avec plus de données et de meilleurs modèles, on y est arrivé. C'est très clair, très bien soutenu, et confirmé par plein d'autres études depuis, y compris de nouvelles découvertes fossiles.

Un point intéressant à noter, c'est que dans le débat des années 1990, les défenseurs de l'orthodoxie morphologique contre les petits morveux moléculaires et bioinformatiques étaient en grande partie concentrés dans les grands muséums d'histoire naturelle.

Et donc, je trouve que plus de 10 ans après la conclusion de cette grande aventure scientifique, les aimables collègues du muséum de Paris pourraient faire l'effort de présenter un arbre des mammifères à jour dans leur grande galerie. Merci de votre attention.


Ce billet était parti pour être court. Sa longueur tend à indiquer que le sujet sur lequel on a fait sa thèse vous tient toujours à coeur, quelques années plus tard. :-)


(Les images sont des photos que j'ai prises en visitant le Muséum, c'est pour ça qu'elles sont moches.)

vendredi 13 janvier 2012

Génétique médicale : plus c'est gros, moins c'est beau

cliquez sur l'image
Sur l'excellent blog Genomes Unzipped, plusieurs scientifiques des génomes (génomiciens ?) ont eu une discussion d'un effet curieux et intéressant de génétique médicale et surtout psychiatrique. Il n'y a pas si longtemps, ces études se basaient sur des échantillons tout petits, pour des raisons pratiques. Et il se publiait régulièrement des corrélations très fortes entre gènes (ou plutôt variants génomiques) et maladies psychiatriques. Plus les tailles d'échantillons ont augmenté, grâce aux progrès techniques, et plus les effets sont devenus faibles, jusqu'à être non significatifs dans toutes les études sérieuses récentes. Le graphe ci-dessous montre cet effet, avec des effets très fortement positifs ou négatifs pour les petits échantillons à gauche, et des effets presque nuls (rapport de 1 pour la fréquence de symptômes entre personnes avec et sans une mutation) pour les gros échantillons à droite.

L'explication est corrélée (haha) à celle traitée dans un billet récent pour Google correlate. Les études petites ont une forte variance (il y a beaucoup d'erreur sur la mesure), et on en fait beaucoup de ces études. A force d'essayer de tout corréler avec un symptôme, il sort des corrélations fausses positives, qui semblent fortes mais ne reflètent aucune relation causale sous-jacente. Dans les études récentes, on fait peu d'études mais à grande échelle, où le bruit aléatoire est minimisé. On voit alors le vrai signal, à savoir qu'il n'y en a presque pas.

Comme le disent les collègues, les petites études se comportent comme des générateurs aléatoires de résultats, lorsqu'il n'y a pas d'effet fort à détecter.

Par exemple, en 1992 une mutation du gène ACE a été trouvée qui augmentait les chances d'attaque cardiaque d'un facteur 3. Mais les études suivantes ont échoué à reproduire le résultat, tandis que le même gène se retrouvait dans plein d'autres études supposément lié à toutes sortes de pathologies. Ce gène était apparu sur le radar par hasard au début, et ensuite tout le monde l'a étudié. Les résultat négatifs (probablement plein, va savoir) n'ont pas été publiés, les résultats (faux) positifs, si. Avec le recul, ACE ne semble pas jouer de rôle particulier dans les attaques cardiaques.

Ce qui motive les collègues de Genomes Unzipped, c'est une étude récente qui fait comme si 20 ans d'expérience ne s'étaient pas accumulés, et rapporte un lien entre la "prosocialité" et un gène très étudié (récepteur à l'oxytocine), sur la base de 23 personnes. Pourtant, des études à large échelle (5117 personnes, 1'252'387 marqueurs génétiques) montrent qu'on ne trouve avec les données présentes aucun lien entre personnalité et gènes.

Les Genomes Unzipped boys ne jettent pas le bébé avec l'eau du bain, mais notent que les liens qui existent probablement entre génétique et traits complexes, tels que la personnalité, demanderont des études très larges pour être établis, étant donné que ce sont des effets faibles (et probablement avec des interactions complexes entre gènes, mais c'est une autre histoire).

Le blog de Nature montre que le même phénomène peut affecter des tests génétiques qui sont d'ores et déjà approuvés et commercialisés : le test pour CYP2C19 est approuvé par la FDA, pour déterminer quel traitement utiliser pour des maladies cardiovasculaires. Dans une méta-analyse (analyse combinée de plein d'études précédentes) avec 42'016 patients et 32 études, il n'y a aucun lien entre le gène et le médicament ! Je cite :

While there initially appeared to be a relationship, there was evidence it was biased by the small size of studies. When analysis was restricted to larger studies the association disappeared.

Je finirais en notant, en dehors de la génétique, que les faux positifs sont aussi un problème pour les tests HIV conduits sur le terrain en Afrique. Comme quoi comprendre les statistiques et le design expérimental peut être vraiment important.

(Ah et puis je vois un autre exemple de problèmes de faux positifs, avec les ennuis de santé de la présidente argentine)

vendredi 6 janvier 2012

Corrélation et causalité : la bioinformatique décline avec Visual Basic

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Le blog du journal Oikos (excellent blog si vous intéressez à l'écologie et à la pratique des sciences naturelles, soit dit en passant) a attiré mon attention sur le nouvel outil de corrélation de Google, et sur son potentiel pégagogique.

Cela fait un moment que Google trends vous permet de voir l'évolution au cours du temps du volume de recherche sur différents termes (voir billets sur l'iphone et sur l'incident du gaz au poivre). Ils se sont aussi aperçus, chez Google, que la corrélation des recherches sur différents termes permettait de prévoir la propagation de l'épidémie de grippe, en avance sur les rapports de médecins : les gens recherchent "fièvre" et "enfant qui tousse" sur Google avant d'aller chez le docteur, et Google a cette information en temps réel, alors que les médecins mettent du temps à faire remonter l'info.

L'étape suivante, c'est qu'ils ont décidé de rendre cette fonctionalité disponible à tous : vous tapez un terme de recherche, par exemple "ordinateur", et vous trouvez que c'est corrélé avec "écran", "réseau", etc. Les gens cherchent ces différents termes à-peu-près en même temps (quand ils achêtent des ordinateurs je suppose). On peut corréler par semaine, par mois, ou par Etat américain, ce dernier peu pertinent pour les recherches en français.

cliquez pour une explication officielle en BD

Là où ça devient pédagogique, c'est que quand on essaye de tout corréler avec tout, on obtient de magnifiques faux positifs. Explication : un faux positif, c'est quand le résultat d'un test indique un résultat significatif, de manière erronée. Si un test est bien fait, c'est rare. Typiquement, on calibre les tests pour avoir environ un test sur 20 faux positif. Mais là où le bât blesse, c'est que même 1/20 ça fait beaucoup d'erreurs quand vous faites des milliards de tests. Cela s'appelle le problème de la répétition des tests, et est un problème très courant dans l'analyse de toutes sortes de données. Or c'est très peu intuitif : lorsque l'on obtient un très bon résultat statistique, on a tendance à l'interpréter, et ne pas vouloir le jeter sous prétexte que l'on a fait d'autres tests avant et après.

C'est là où Google correlate est utile : il permet de trouver aisément des corrléations apparemment très fortes, qui sont visiblement des faux positifs, au sens où il n'y a pas de lien causal entre les termes corrélés. Par exemple le collègue d'Oikos a trouvé que le terme le mieux corrélé à Darwin est ... satellite. Regardez la corrélation, et dites-vous qu'on en voit rarement d'aussi belles avec des paramètres qui sont liés causalement, en tous cas en biologie.

Google, combien de tests ? Bin je ne sais pas le nombre de termes indexés par Google, mais pour avoir un ordre de grandeur sous-estimé, il semble que la langue anglaise compte environ 750'000 mots ; au carré : 562 milliards de tests. Bien sûr, il y a d'autres langues, des noms de marques, des fautes de frappe... On comprend qu'on puisse obtenir beaucoup de faux positifs, même en exigeant une significativité très élevée.

J'ai fait le test avec bioinformatique. C'est corrélé à des termes informatiques, jusque-là OK, mais pas ceux auquels l'on s'attendrait par rapport aux outils informatiques utilisés en biologie : pas Perl, database, ou dynamic programming, mais Postscript, Visual Basic, ou printer.

Voici la superbe corrélation avec Visual Basic (qui n'est à-peu-près jamais utilisé en bioinformatique).

La corrélation s'éclaire si on la présente différemment : ce qui relie Bioinformatics à tous ces autres termes, c'est qu'il a eu une heure de gloire (de recherches Google), qui est bien passée, et que depuis ça décline régulièrement.

Et ça c'est déprimant.

samedi 24 décembre 2011

Joyeuses fêtes

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