Mon étudiante a eu un prix : Sélection naturelle polygénique du système immunitaire dans l'évolution humaine

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Une doctorante que je co-encadre, Joséphine Daub, vient de gagner un prix, et j'en profite pour me vanter et présenter son travail, qui est effectivement excellent et très intéressant. L'idée de départ est de mon collègue Laurent Excoffier, moi je trainais juste dans le coin (et j'ai peut-être contribué un peu aux méthodes et à la discussion).

Daub et al. 2013 Evidence for Polygenic Adaptation to Pathogens in the Human Genome Mol Biol Evol 30: 1544-1558

Il existe trois grands types d'action de la sélection naturelle : pour garder ce qui marche en l'état (dite négative, la plus fréquente), pour fixer des changements qui améliorent les choses (dite positive, rare), et pour garder de la diversité (dite balançante, rare aussi). Détecter la sélection négative c'est relativement facile, c'est ce qui est conservé lors de l'évolution. Détecter la sélection positive est plus difficile, mais potentiellement plus intéressant puisque c'est ce qui expliquera les différences entre espèces, voire entre populations. Une manière de détecter la sélection positive est de chercher des variants du génome (des polymorphismes ou "SNP") qui ont des fréquences très différentes entre populations. Si certains types de SNP sont très fréquents chez les populations d'altitude (tibétains et andins) mais très rares chez les autres, c'est une indication que ces variants sont avantageux en altitude, et sous sélection positive qui les promeut dans ces conditions. Un des problèmes de cette approche, c'est que chez les humains qui nous intéressent souvent le signal s'il existe est très faible. Donc c'est difficile de détecter de manière fiable une évidence de sélection naturelle dans l'évolution humaine récente ("récente" des biologistes évolutifs : ces dernier ≈100'000 ans).

Et c'est là qu'intervient l'idée de ce travail : utiliser non pas le signal calculé pour chaque gène, mais faire la somme du signal pour des ensembles de gènes qui travaillent ensemble à une même fonction. En effet, les gènes n'agissent jamais seuls pour les fonctions biologiques : ce sont des réseaux métaboliques, des cascades régulatrices, des complexes protéiques, etc. Si une fonction est sous sélection positive, on peut supposer que de nombreuses petites variations dans différents gènes agissant sur cette fonction soient toutes affectées par cette sélection. Donc ce que l'on fait c'est (1) calculer pour chaque SNP le score de différentiation entre populations, (2) corriger ce score en fonction de problèmes connus de démographie, (3) définir des ensembles de gènes fonctionnellement pertinents (en l'occurence de NCBI Biosystems), (4) faire la somme des scores pour tous les gènes de chaque ensemble. Ensuite ça a été un peu compliqué de définir quel est un score significatif parmi des ensembles de gènes de tailles différentes, contenant des gènes de tailles différentes (un grand gène a plus de variants au hasard), avec des gènes en commun entre les ensembles (un gène peut agir dans plusieurs contextes, sans compter que la même fonction peut être décrite deux fois de manières différentes), bref à la fin on peut attribuer un score et une significativité statistique à chaque ensemble de gènes. (Vous êtes en thèse et vous déprimez ? Joséphine a obtenu ses premiers résults en 2 mois, a ensuite passé 2 ans à découvrir des biais et à les corriger, invalidant certains résultats et en découvrant d'autres ; maintenant elle récolte la gloire et les honneurs, mais ce fut dur.)

Et ce qui sort, c'est un petit nombre d'ensembles de gènes soit directement impliqués dans l'immunité, soit indirectement dans la défense contre les pathogènes. Désolé pour ceux qui attendaient des différences d'intelligence et autres bétises, ce qui différencie le plus les populations humaines ce sont les pathogènes (bactéries, virus et autres) auxquels elles ont été exposées dans différents environnements.

La méthode elle-même s'avère très puissante pour de nombreux cas où l'on a un signal faible par gène, mais qui peut se cumuler sur des ensembles de gènes ayant subi la même sélection, et a déjà été appliquée à l'évolution des fourmis (on trouve de la sélection sur le vieillissement, les fourmis vivent bien plus vieux que la plupart des insectes). On est train de l'appliquer à d'autres aspects de la sélection naturelle dans l'évolution humaine, mais pour la suite de l'histoire il faudra attendre qu'on publie les papiers...