Génétique médicale : plus c'est gros, moins c'est beau

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Sur l'excellent blog Genomes Unzipped, plusieurs scientifiques des génomes (génomiciens ?) ont eu une discussion d'un effet curieux et intéressant de génétique médicale et surtout psychiatrique. Il n'y a pas si longtemps, ces études se basaient sur des échantillons tout petits, pour des raisons pratiques. Et il se publiait régulièrement des corrélations très fortes entre gènes (ou plutôt variants génomiques) et maladies psychiatriques. Plus les tailles d'échantillons ont augmenté, grâce aux progrès techniques, et plus les effets sont devenus faibles, jusqu'à être non significatifs dans toutes les études sérieuses récentes. Le graphe ci-dessous montre cet effet, avec des effets très fortement positifs ou négatifs pour les petits échantillons à gauche, et des effets presque nuls (rapport de 1 pour la fréquence de symptômes entre personnes avec et sans une mutation) pour les gros échantillons à droite.

L'explication est corrélée (haha) à celle traitée dans un billet récent pour Google correlate. Les études petites ont une forte variance (il y a beaucoup d'erreur sur la mesure), et on en fait beaucoup de ces études. A force d'essayer de tout corréler avec un symptôme, il sort des corrélations fausses positives, qui semblent fortes mais ne reflètent aucune relation causale sous-jacente. Dans les études récentes, on fait peu d'études mais à grande échelle, où le bruit aléatoire est minimisé. On voit alors le vrai signal, à savoir qu'il n'y en a presque pas.

Comme le disent les collègues, les petites études se comportent comme des générateurs aléatoires de résultats, lorsqu'il n'y a pas d'effet fort à détecter.

Par exemple, en 1992 une mutation du gène ACE a été trouvée qui augmentait les chances d'attaque cardiaque d'un facteur 3. Mais les études suivantes ont échoué à reproduire le résultat, tandis que le même gène se retrouvait dans plein d'autres études supposément lié à toutes sortes de pathologies. Ce gène était apparu sur le radar par hasard au début, et ensuite tout le monde l'a étudié. Les résultat négatifs (probablement plein, va savoir) n'ont pas été publiés, les résultats (faux) positifs, si. Avec le recul, ACE ne semble pas jouer de rôle particulier dans les attaques cardiaques.

Ce qui motive les collègues de Genomes Unzipped, c'est une étude récente qui fait comme si 20 ans d'expérience ne s'étaient pas accumulés, et rapporte un lien entre la "prosocialité" et un gène très étudié (récepteur à l'oxytocine), sur la base de 23 personnes. Pourtant, des études à large échelle (5117 personnes, 1'252'387 marqueurs génétiques) montrent qu'on ne trouve avec les données présentes aucun lien entre personnalité et gènes.

Les Genomes Unzipped boys ne jettent pas le bébé avec l'eau du bain, mais notent que les liens qui existent probablement entre génétique et traits complexes, tels que la personnalité, demanderont des études très larges pour être établis, étant donné que ce sont des effets faibles (et probablement avec des interactions complexes entre gènes, mais c'est une autre histoire).

Le blog de Nature montre que le même phénomène peut affecter des tests génétiques qui sont d'ores et déjà approuvés et commercialisés : le test pour CYP2C19 est approuvé par la FDA, pour déterminer quel traitement utiliser pour des maladies cardiovasculaires. Dans une méta-analyse (analyse combinée de plein d'études précédentes) avec 42'016 patients et 32 études, il n'y a aucun lien entre le gène et le médicament ! Je cite :

While there initially appeared to be a relationship, there was evidence it was biased by the small size of studies. When analysis was restricted to larger studies the association disappeared.

Je finirais en notant, en dehors de la génétique, que les faux positifs sont aussi un problème pour les tests HIV conduits sur le terrain en Afrique. Comme quoi comprendre les statistiques et le design expérimental peut être vraiment important.

(Ah et puis je vois un autre exemple de problèmes de faux positifs, avec les ennuis de santé de la présidente argentine)