Darwin day : de l'importance de la biologie évolutive pour comprendre les génomes et leurs implications médicales

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Aujourd'hui c'est Darwin Day ! Bon je n'ai pas le temps de faire un long billet bien documenté (comme ceux-ci sur l'importance des mécanismes autres que la sélection naturelle : Du côté de chez Elysia chlorotica, Webinet des curiosités), mais je vais parler rapidement de l'importance de la biologie évolutive pour comprendre les génomes.

Comme déjà dit, séquencer des génomes, c'est de plus en plus rapide, de moins en moins cher, et cela a des conséquences médicales : on peut détecter les mutations qui distinguent les personnes. Mais de telles mutations, y en a tout plein. En moyenne, chacun de nous a de l'ordre de 200 mutations neuves, qu'aucun de ses parents n'avaient, plus plein d'autres partagées. Mais lesquelles sont médicalement pertinentes ? Pour essayer de prévoir cela, les bioinformaticiens développent des méthodes computationnelles pour prévoir l'impact de chaque mutation. Attention, quand on dit l'impact, on ne veut pas dire "ça va faire les cheveux roux légèrement moins roux" hein, on n'en est pas encore là, mais plutôt une classification du type : pas de conséquences, un peu mauvais, plutôt grave, carrément inquiétant.

Premier role de la biologie évolutive : nous renseigner sur ce à quoi nous devons nous attendre. Si vous avez lu les billets cités ci-dessus (Elysa et webinet), vous savez que la plupart des mutations dans l'ADN n'ont aucun effet. Et ceux qui ont un effet, ont de manière très générale un effet négatif. C'est relativement intuitif : quand quelque chose marche, et qu'on le modifie au hasard, on a beaucoup plus de chances de le casser que de l'améliorer. Donc on négliger les toute minuscule chance qu'une mutation inconnue jusqu'ici améliore les choses, et on va chercher à classer selon l'effet potentiel. S'il n'y en a pas, cool. S'il y en a un, c'est probablement mauvais.

Deuxième role de la biologie évolutive : le meilleur prédicteur de l'importance d'une mutation, c'est de savoir si cette position dans l'ADN est conservée entre espèces ou non. En effet, si une position d'ADN qui joue un rôle important dans la survie et la reproduction des organismes mute, cette mutation sera détrimentale, et sera probablement éliminée par la sélection naturelle (Darwin ! Darwin !). Par contre si une position qui ne joue pas un rôle important mute, la mutation sera "neutre" (je vous dit d'aller lire les billets cités en haut du billet), invisible pour la sélection naturelle, et aura une faible chance d'être gardée dans l'évolution. Petit exercice de maths de génétique des populations rigolo : sachant que les chances qu'une mutation neutre soit gardée après son apparition sont inversement proportionnelles à la taille de la population (parce que ça veut dire que le morceau d'ADN gardé par toute l'espèce est celle de cet individu muté), et que les chances qu'une mutation apparaissent sout proportionnelles à la taille de la population, qu'en est-il des chances au total pour une position neutre de changer ? Bin la taille de la population est éliminée, donc c'est un taux relativement stable.

Donc les parties d'ADN qui n'auront que peu d'impact médical évoluent relativement vite et de manière relativement stable au cours du temps. Alors que les parties qui ont potentiellement un gros impact médical seront bien conservées entre espèces, grâce à la sélection naturelle. Et ce n'est pas un tout-ou-rien : plus c'est important, plus la sélection est forte, plus c'est conservé. Les protéines qui forment l'ADN en chromosomes (histones) sont 100% conservées entre tous les animaux (à ma connaissance), faut dire que c'est vraiment vraiment critique.

Encore mieux, il faut préciser que ce n'est pas une région d'ADN qui est neutre ou pas, c'est une mutation. Avec assez de données comparatives entre espèces, on peut donc distinguer à une position les mutations "permises" de celles qui sont "interdites" (ou très rares), donc potentiellement détrimentales.

Dans deux articles publiés récemment, des équipes ont proposé de nouveaux classificateurs améliorés pour prédire l'impact des mutations dans le génome humain :

Ritchie et al. 2014 Nature Methods doi:10.1038/nmeth.2832
Kircher et al 2014 Nature Genetics doi:10.1038/ng.2892

Dans les deux articles, ils incluent beaucoup de caractéristiques différentes de l'ADN, y compris les modifications chimiques (billet épigénétique à l'ASP), la composition en nucléotides, l'état du chromosome dans différentes cellules (ADN très enroulé ou plus déroulé), etc etc. Et dans les deux articles, le prédicteur le plus fort et le plus cohérent de l'effet des mutations c'est la conservation évolutive. En plus dans Kircher et al ils ont simulé l'évolution de l'ADN sous différents scénarios pour bien vérifier la pertinence de leur méthode.

Donc Darwin ça ne sert pas qu'à comprendre les pinsons des Galapagos (bien que ce soit aussi très important) ; la théorie qu'il nous a légué, et que l'on continue à améliorer, sert aussi à faire sens de l'énorme quantité d'informations biomédicales qui devient disponible.

Joyeux Darwin Day.